Лечение одуванчиком печени при циррозе

Первичный билиарный цирроз — хроническое, аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующими деструктивными изменениями внутрипеченочных желчных протоков, которые приводят к застою желчи и развитию печеночной недостаточности .

Первичный билиарный цирроз может манифестировать симптомами холестаза (кожный зуд, стеаторея), цирроза печени (признаки портальной гипертензии и асцит ). В некоторых случаях течение заболевания может быть бессимптомным.

Диагностика заболевания основана на оценке клинических проявлений болезни, данных лабораторных тестов (повышение уровня IgM, появление в крови антимитохондриальных антител), визуализирующих методов (УЗИ, КТ, МРТ); результатов биопсии печени.

Лечение заключается в назначении иммуносупрессивных, противовоспалительных препаратов, урсодеоксихолевой кислоты, колестирамина. В терминальной стадии первичного билиарного цирроза проводится трансплантация печени.

Начальная стадия (стадия воспаления). Характеризуется лимфоплазмоклеточной инфильтрацией портальных трактов, разрушением эпителия желчных протоков и базальной мембраны.

Стадия прогрессирующего воспаления. Портальные тракты расширяются, развивается перипортальный фиброз. Могут обнаруживаться очаги воспаления, расположенные перипортально. Происходит пролиферация мелких желчных протоков.

Возникает септальный фиброз. Обнаруживаются признаки активного воспалительного процесса. Портальные тракты запустевают и замещаются рубцовой тканью. Возникают некрозы паренхимы.

В некоторых случаях течение заболевания может быть бессимптомным. Однако у 40-67% пациентов клиническая симптоматика заболевания появляется примерно в течение 5-7 лет. После их возникновения и при отсутствии лечения средняя продолжительность жизни пациентов составляет 5,5-12 лет.

Если у больных нет проявлений заболевания, в сыворотке крови обнаруживаются антимитохондриальные антитела, но биохимические показатели функции печени остаются в пределах нормальных значений, то это свидетельствует в пользу медленно-прогрессирующего характера течения первичного билиарного цирроза. Параметры выживаемости у таких пациентов приближаются к таковым в общей популяции.

Средняя продолжительность жизни пациентов с бессимптомным течением первичного билиарного цирроза составляет 16 лет от момента установления диагноза, а у пациентов с развернутой клинической симптоматикой этот показатель — 7,5 лет.

В генезе болезни определенная роль отводится генетическим факторам. Так, риск возникновения заболевания среди родственников первой линии родства пациента во много раз превышает аналогичный показатель среди людей, в семьях которых нет больных первичным билиарным циррозом.

Имеет значение инфицирование пациента возбудителем Enterobacteriaceae sp., так как установлена перекрестная реактивность между антигенами бактериальной стенки этого микроорганизма и антигенами митохондрий. Действительно, у больных первичным билиарным циррозом часто обнаруживаются инфекции мочевых путей, вызванные грам-отрицательной флорой.

В пользу аутоиммунного характера первичного билиарного цирроза свидетельствует тот факт, что заболеванию часто сопутствуют: склеродермия, ревматоидный артрит, тиреоидит, кальциноз кожи, почечный тубулярный ацидоз, синдромы Шегрена, Рейно, CREST-синдром (склеродактилия и телеангиоэктазии), нарушения моторики пищевода.

Кроме того, у пациентов с первичным билиарным циррозом выявляются расстройства гуморального или клеточного иммунитета (например, повышение значений иммуноглобулинов в крови, в частности IgM ); нарушения регуляции продукции Т- и В-лимфоцитов.

Триггерными факторами могут быть различные бактериальные или вирусные агенты, а также токсины (например, табачный дым), имеющие структурное сходство (молекулярную мимикрию) с Е2-субъединицей пируватдегидрогеназы (является мишенью для антимитохондриальных антител ), и пептидами рецепторов HLA II класса.

В результате повышается экспрессия антигенов HLA II класса на гепатоцитах и эндотелиальных клетках мелких (междольковых) желчных протоков, делая их более восприимчивыми к повреждающему действию Т-лимфоцитов. Была установлена корреляция между риском развития первичного билиарного цирроза и наличием у пациентов гаплотипов HLA-DR8 и HLA-DPB1.

Опосредованная иммунологическими реакциями цитотоксичность приводит к деструкции желчных протоков, нарушению процессов образования и оттока желчи. Возникает холестаз.

Желчные кислоты, накапливаясь, способствуют повреждению гепатоцитов, вызывая развитие воспалительного процесса в перипортальной зоне печени. Исходом этих патологических изменений являются фиброз и цирроз печени .

Механизм появления кожного зуда у пациентов с первичным билиарным циррозом может быть связан в повышенной продукцией эндогенных опиоидных пептидов и нарушением регуляции их рецепторов. Содержание продукции эндогенных опиоидных пептидов находится в прямой зависимости от показателей билирубина в крови.

Возникновение повышенной утомляемости при первичном портальном циррозе может быть связано с нарушениями гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, снижением уровня секреции серотонина, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли-альфа).

Клинические признаки заболевания появляются постепенно. При этом у половины пациентов первичный билиарный цирроз достаточно долго протекает бессимптомно.

Наиболее характерными проявлениями первичного билиарного цирроза являются: повышенная утомляемость, холестаз (который приводит к нарушению процесса всасывания жиров, поливитаминной недостаточности, остеопорозу), а также гепатоцеллюлярная дисфункция.

    Клинические симптомы на ранней стадии заболевания

      Ранними признаками первичного билиарного цирроза (возникают более чем в 50% случаев) являются:

        Кожный зуд.

      Кожный зуд возникает у 55% пациентов и почти всегда предшествует (на 6-18 месяцев) появлению желтухи . В 10% случаев наблюдается выраженный зуд. У некоторых больных зуд и желтуха возникают одновременно.

      В некоторых случаях этот симптом приводит к снижению трудоспособности пациентов и часто сопровождается депрессивными реакциями и обсессивно-компульсивным синдромом. Больных беспокоит повышенная сонливость, особенно в дневное время.

    • Сухость глаз.
  • Менее часто в начальном периоде заболевания наблюдается чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте брюшной полости (у 8-17% больных).
  • Клинические симптомы на поздней стадии заболевания
    • На поздних стадиях заболевания (обычно через несколько лет после манифестации первичного билиарного цирроза) обнаруживаются признаки декомпенсации функции печени:
      • Асцит.
      • Сосудистые звездочки.
      • Печеночная недостаточность и энцефалопатия .
    • У 10% больных вокруг глаз и на разгибательных поверхностях суставов образуются ксантелазмы и ксантомы.

    • У 50-75% пациентов развивается синдром Шегрена, основными проявлениями которого являются: ксерофтальмия (сухость глаз), ксеростомия (сухость ротовой полости).
    • Очень редко у пациентов можно обнаружить кольцо Кайзера-Флейшера: отложение желто-коричневого пигмента по периферии роговицы (в десцеметовой оболочке).
  • Осложнения первичного билиарного цирроза
    • Остеопороз.

      Наблюдается у 30% больных. Остеопороз, наряду с недостаточностью витамина D, может стать причиной печеночной остеодистрофии (метаболическое заболевание костей), которая приводит к возникновению патологических переломов.

      Недостаточность жирорастворимых витаминов при первичном билиарном циррозе обусловлена холестазом, который приводит к нарушению процесса всасывания жиров. Кроме того, процесс всасывания жиров нарушается в результате длительной гипербилирубинемии.

      • Недостаточность витамина А приводит к ночной слепоте из-за дистрофических изменений сетчатки и зрительных нервов глаза, возникновению сухости конъюнктивы, изъязвлениям роговицы; дистрофическим изменениям кожи.
      • Дефицит витамина К приводит к удлинению протромбинового времени и повышенной кровоточивости.
      • Недостаточность витамина Е способствует появлению неврологических нарушений: мозжечковой атаксии, периферических невропатий, расстройствам проприоцептивной чувствительности.
      • Недостаточность витамина D, наряду с остеопорозом, может стать причиной печеночной остеодистрофии (метаболическое заболевание костей), которая приводит к возникновению патологических переломов.
    • Нарушения моторики пищевода.

      Возникает у больных с желтухой . В некоторых случаях сочетается с недостаточность функции поджелудочной железы средней степени тяжести.

      Это осложнение развивается как результат пониженной экскреции желчных кислот. У пациентов с выраженной стеатореей наблюдается недостаточность витамина D.

      Отмечается у 20% больных первичным билиарным циррозом. У взрослых гипотиреоидизм вызывает психическую и физическую заторможенность, пониженную чувствительность к воздействию холода, замедление пульса, увеличение веса и огрубение кожи.

    • У больных первичным билиарным циррозом иногда наблюдаются миелиты и миелопатии, вызванные васкулитами.
    • Редко диагностируется ксантоматозная периферическая нейропатия.

Подозрение на первичный билиарный цирроз должно возникнуть, если пациенты (чаще женщины 40-60 лет) жалуются на кожный зуд, повышенную утомляемость, чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте живота. Примерно в 25% случаев первичный билиарный цирроз диагностируется случайно, при проведении общего анализа крови (при выявлении тромбоцитопении).

  • Цели диагностики
    • Установить наличие первичного билиарного цирроза.
    • Выявить сопутствующие заболевания.
    • Провести дифференциальный диагноз.
    • Диагностировать осложнения.
  • Методы диагностики
    • Сбор анамнеза

      В генезе болезни определенная роль отводится генетическим факторам. Так, риск возникновения заболевания среди родственников первой линии родства пациента во много раз превышает аналогичный показатель среди людей, в семьях которых нет больных первичным билиарным циррозом. Поэтому при сборе анамнеза важно учитывать состояние здоровья ближайших родственников пациента.

      Результаты физикального исследования зависят от стадии заболевания. У половины пациентов первичный портальный цирроз длительно протекает бессимптомно. Клинические признаки заболевания появляются постепенно.

      Кожный зуд возникает у 55% пациентов и почти всегда предшествует (на 6-18 месяцев) появлению желтухи . В 10% случаев наблюдается выраженный зуд. У некоторых больных зуд и желтуха возникают одновременно.

      В некоторых случаях этот симптом приводит к снижению трудоспособности пациентов и часто сопровождается депрессивными реакциями и обсессивно-компульсивным синдромом. Больных беспокоит повышенная сонливость, особенно в дневное время.

    • Сухость глаз.
    • Менее часто в начальном периоде заболевания наблюдается чувство дискомфорта в правом верхнем квадранте брюшной полости (у 8-17% больных).
  • Данные физикального исследования на поздней стадии заболевания.
    • На поздних стадиях заболевания (обычно через несколько лет после манифестации первичного билиарного цирроза) обнаруживаются признаки декомпенсации функции печени:
      • Асцит.
      • Сосудистые звездочки.
      • Печеночная недостаточность и энцефалопатия .
    • У 10% больных вокруг глаз и на разгибательных поверхностях суставов образуются ксантелазмы и ксантомы.

    • В 25% случаев обнаруживается гиперпигементация кожи.
    • В 10% случаев возникает желтуха.
    • У 50-75% пациентов развивается синдром Шегрена, основными проявлениями которого являются: ксерофтальмия (сухость глаз), ксеростомия (сухость ротовой полости).
    • Очень редко у пациентов можно обнаружить кольцо Кайзера-Флейшера: отложение желто-коричневого пигмента по периферии роговицы (в десцеметовой оболочке).

По мере прогрессирования цирроза печени удлиняется протромбиновое время. Протромбиновое время (сек) отражает время свертывания плазмы после добавления тромбопластин-кальциевой смеси. В норме этот показатель составляет 15-20 сек.

При прогрессировании цирроза печени повышается общий билирубин , снижается содержание альбумина . Могут расти значения гиалуроновой кислоты в сыворотке крови.

Содержание билирубина является важным прогностическим фактором при первичном билиарном циррозе и служит показателем необходимости проведения трансплантации печени:

  • У больных с содержанием билирубина в сыворотке 2-6 мг/дл (34,2-102,6 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года.
  • При содержании билирубина в сыворотке 6-10 мг/дл (102,6-170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года.
  • У пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 10 мг/дл (более 170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.
  • Определение иммунологических показателей.
    • Маркером заболевания является обнаружение антимитохондриальных антител (АМА) в сыворотке крови: выявляются у 90-95% пациентов с первичным билиарным циррозом.
    • АМА определяются при помощи твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Специфичность метода составляет 98%, чувствительность 95%.
    • Наличие АМА анти-М2, М4, М8 и М9 коррелирует с тяжестью заболевания.
    • У 20-50% больных первичным билиарным циррозом в крови определяются антинуклеарные антитела .
    • У 90% пациентов с первичным билиарным циррозом могут повышаться значения иммуноглобулина М в плазме крови.
    • При первичном билиарном циррозе в крови могут появляться ревматоидный фактор , антигладкомышечные антитела .
  • У пациентов с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией , выявляются такие признаки, как: повышение эхогенности печени, наличие коллатералей, варикозно-расширенные вены, асцит . У 10-15% пациентов с первичным билиарным циррозом обнаруживается портальная лимфоаденопатия.

    С помощью этого метода можно выявить коллатеральное кровообращение, варикозные вены пищевода. УЗИ позволяет определить размеры и структуру печени и селезенки, наличие асцитической жидкости в брюшной полости, диаметр воротной вены, печеночных вен и нижней полой вены; выявить места сдавления воротной и нижней полой вены.

    Больным, находящимся на поздней стадии первичного билиарного цирроза, УЗИ проводится каждые 6 месяцев для исключения возникновения злокачественных новообразований.

    • Расширение и появление извитости хода воротной, селезеночной и верхней брыжеечной вен.
    • Варикозное расширение просвета вен верхнего отдела желудка с утолщением его стенок.
    • Увеличение размеров печени и селезенки.
    • Появление портокавальных коллатералей.
    • Асцит .
  • Компьютерная томография — КТ.

    Это исследование позволяет получить информацию о величине, форме, состоянии сосудов печени, плотности паренхимы органа. Визуализация внутрипеченочных сосудов печени зависит от соотношения их плотности к плотности паренхимы печени. Так, в норме сосудистые стволы печени визуализируются в виде овальных и вытянутых образований, однако при снижении плотности печени изображения сосудов сливаются с паренхимой.

    Магнитнорезонансная томография позволяет получить изображение паренхиматозных органов брюшной полости, крупных сосудов, забрюшинного пространства. С помощью этого метода можно диагностировать заболевания печени и других органов; определить уровень блокады портального кровообращения и степень выраженности коллатерального кровотока; состояние отводящих вен печени и наличие асцита; оценить функцию спленоренального анастомоза после хирургического лечения.

    Проводится у пациентов, находящихся на поздней стадии первичного билиарного цирроза. У этих больных формируются варикозно-расширенные вены пищевода и желудка. Скрининг могут проходить и больные с низким содержанием тромбоцитов в крови, спленомегалией.

    Кроме того, с помощью этого исследования можно определить тяжесть трофических изменений слизистой пищевода и стенки вен, а также выявить факторы риска возникновения кровотечений (расширение пищевода, эрозивный эзофагит, телеангиэктазии и красные маркеры: пятна «красной вишни», гематоцистные пятна).

    Биопсия печени при подозрении на первичный билиарный цирроз проводится для установления или подтверждения диагноза. Кроме того, в ходе этого исследования можно уточнить стадию заболевания и оценить прогноз.

    Уже на начальной стадии заболевания обнаруживаются признаки поражения мелких (междольковых) желчных протоков диаметром 40-80 мм. Самыми ранними проявлениями хронического деструктивного холангита являются: повреждение базальной мембраны и реактивная гиперплазия эпителия желчных протоков. Портальный тракт инфильтрирован лимфоцитами, плазматическими клетками эозинофилами. Вокруг желчных протоков можно обнаружить гранулемы. По мере прогрессирования патологического процесса гистологические изменения в ткани печени становятся характерными для таковых, которые наблюдаются при фиброзе и циррозе печени.

    Начальная стадия (стадия воспаления). Характеризуется лимфоплазмоклеточной инфильтрацией портальных трактов, разрушением эпителия желчных протоков и базальной мембраны.

    Стадия прогрессирующего воспаления. Портальные тракты расширяются, развивается перипортальный фиброз. Могут обнаруживаться очаги воспаления, расположенные перипортально. Происходит пролиферациятмелких желчных протоков.

    Возникает септальный фиброз. Обнаруживаются признаки активного воспалительного процесса. Портальные тракты запустевают и замещаются рубцовой тканью. Возникают некрозы паренхимы.

    Цирроз. В печени появляются узлы регенерации. Выявляются очаги воспаления разной степени выраженности. Гистологические признаки цирроза печени: фиброзные тяжи и микроузлы или псевдодоли.

    Пациентам с установленным первичным билиарным циррозом проводится дополнительное обследование с целью выявления патологических состояний, сопутствующих этому заболеванию, а также для проведения дифференциальной диагностики.

    Примерно у половины больных первичным билиарным циррозом возникает почечный тубулярный ацидоз. В канальцах почек откладывается медь. Поэтому у пациентов с первичным биларным циррозом может повышаться уровень сывороточного церулоплазмина. В норме этот показатель составляет 2040 мг/л (20 мг/дл; 1,25-2,81 мкмоль/л).

    Эта опухоль обнаруживается у 6% больных первичным билиарным циррозом (чаще у мужчин). С целью ее выявления необходимо определять содержание альфа-фетопротеина в крови.

    Определение альфа-фетопротеина пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей активности таких ферментов, как щелочная фосфатаза , гамма-глутамилтранспептидаза и аспартатаминотрансфераза . При раке печени содержание альфа-фетопротеина составляет ≥ 400 нг/мл.

    Бессимптомная бактериурия выявляется у 35% пациентов с первичным билиарным циррозом. Имеет значение инфицирование возбудителем Enterobacteriaceae spp., так как установлена перекрестная реактивность между антигенами бактериальной стенки этого микроорганизма и антигенами митохондрий. Кроме того, у больных часто обнаруживаются инфекции мочевых путей, вызванные грам-отрицательной флорой.

    По мере прогрессирования заболевания концентрация липопротеинов высокой плотности в крови снижается, а уровень липопротеинов низкой плотности значительно повышается. Однако риск развития атеросклероза у пациентов с гиперлипидемией при первичном билиарном циррозе низкий.

    АМА могут обнаруживаться в крови пациентов и после трансплантации. Рецидивирование первичного билиарного цирроза в течение первых нескольких лет после операции наблюдается у 15% больных; через 10 лет этот показатель повышается до 30%.

    Важно как можно раньше начинать лечение осложнений первичного билиарного цирроза (остеопороз, поливитаминная недостаточность, гипотиреоидизм, нарушения моторики пищевода).

    Назначается в/м витамин А (ретинол) по 1 млн. ЕД и витамин К (фитоменадион) по 10 мг. При дефиците витамина Е пациентам проводится заместительная терапия (по 100 мг 2 раза/сут). Рекомендуется назначение витамина D (холекальциферол) по 50 000 ЕД 1-2 раза в неделю.

    C момента первого обнаружения антимитохондриальных антител (манифестации заболевания) до установления диагноза проходит в среднем 6-8 лет.

    Время с момента установления диагноза до стадии составляет от 4 до 6 лет. В последующие 4 года у 20% больных развивается декомпенсированный цирроз печени.

    Средняя продолжительность периода от компенсированного цирроза печени до развития терминальной стадии заболевания — около 4 лет. Таким образом, от момента установления диагноза до наступления смерти проходит примерно 12-14 лет, а от вероятного начала заболевания (момент обнаружения антимитохондриальных антител) до момента смерти — 20-22 года.

    Лечение первичного билиарного цирроза необходимо начинать уже на I стадии (стадии воспаления) или, по крайней мере, на II стадии (стадии прогрессирующего воспаления) заболевания.

    Больным, находящимся на поздней стадии первичного билиарного цирроза, УЗИ проводится каждые 6 месяцев для исключения возникновения злокачественных новообразований. Гепатоцеллюлярная карцинома обнаруживается у 6% больных первичным билиарным циррозом, чаще у мужчин.

    В случаях, когда у больных нет проявлений заболевания, в сыворотке крови обнаруживаются антимитохондриальные антитела , но биохимические показатели функции печени остаются в пределах нормальных значений, то это свидетельствует в пользу медленно-прогрессирующего характера течения первичного билиарного цирроза. Параметры выживаемости у таких пациентов приближаются к таковым в общей популяции.

    У этой категории больных, как правило, от момента манифестации первичного билиарного цирроза (обнаружение в сыворотке крови антимитохондриальных антител) до терминальной стадии проходит 15-20 лет.

    Средняя продолжительность жизни пациентов с бессимптомным течением первичного билиарного цирроза составляет 16 лет от момента установления диагноза, а у пациентов с развернутой клинической симптоматикой этот показатель — 7,5 лет.

    Факторами быстрого прогрессирования первичного билиарного цирроза (предикторами быстрого прогрессирования заболевания) являются:

    • Выраженные патологические изменения в биоптатах печени — мелкоочаговый (ступенчатый) некроз.
    • Распространенность фиброза.
    • Выраженность цирроза.
    • Наличие гранулем.
    • Признаки холестаза.
    • Пожилой возраст пациентов.
    • Наличие отеков и асцита.
    • Гепатомегалия.
    • Печеночная энцефалопатия.
    • Кровотечения из варикозно-расширенных вен.
    • Наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний.
    • Изменение лабораторных показателей: билирубина, альбумина, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы, иммуноглобулина М.

    При I стадии первичного билиарного цирроза клинически выраженный цирроз печени развивается в течение 5 лет у 4% пациентов, а при III стадии — у 59% больных.

    Средняя продолжительность перехода в IV стадию при первичном билиарном циррозе составляет для больных с I стадией 25 лет, для больных со II стадией 20 лет, для больных с III стадией всего лишь 4 года.

    Наиболее важными прогностическими факторами при первичном билиарном циррозе являются: содержание билирубина сыворотки крови и показатели шкалы Мэйо:

    • У больных с содержанием билирубина в сыворотке 2-6 мг/дл (34,2-102,6 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 4,1 года.
    • При содержании билирубина в сыворотке 6-10 мг/дл (102,6-170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 2,1 года.
    • У пациентов с показателями билирубина в сыворотке более 10 мг/дл (более 170,1 мкмоль/л) средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 1,4 года.

    Шкала риска Мэйо является надежным методом для оценки течения первичного билиарного цирроза, как в естественных условиях, так и на фоне лечения. Шкала риска Мэйо дает возможность оценить прогноз заболевания и контролировать эффективность лечения. Кроме того, шкала риска Мэйо (модель Мэйо) позволяет рассчитать наиболее оптимальное время для проведения трансплантации печени на основании оценки 5 показателей (не прибегая к анализу гистологической картины):

    http://www.smed.ru/guides/43605