Корень одуванчика убивает раковые клетки

Сами ОБ положительно влияют на рост ОК, но не оказывают эффекта на ММ-клетки. И численность каждого из трёх видов популяции не оказывает никакого эффекта на собственный темп размножения. За вычетом «нулевых коэффициентов» (когда воздействия нет) легко увидеть, что на пропорцию трёх клеток в общей популяции влияют пять взаимодействий.

Об универсальном лекарстве от злокачественных опухолей медики мечтают давно. Но, похоже, вряд ли кто-то сумеет придумать действительно единое для всех случаев средство. И ведь перспективных кандидатур — пруд пруди. Но болезнь пока ведёт в счёте. Группа европейских и американских учёных утверждает, что причина тому — в корне неверный подход к созданию препаратов. Надо поменять взгляд на этот недуг, объясняют они, и даже говорят — как именно.

В случае раковых заболеваний, очевидно, одно и то же лечение способно привести к совершенно различному результату для разных пациентов. Свою роль тут играет взаимодействие между раковыми клетками и организмом с присущими ему индивидуальными особенностями. Попытки не только выявить эти различия, но и проконтролировать процессы, влияющие на результат, — важны для медиков. Только вот проблема эта далека от решения.

Теперь биолог Дэвид Дингли (David Dingli) из клиники Мейо в Рочестере (Mayo Clinic in Rochester) и его коллеги из Португалии и Бельгии заявили ни много ни мало, а о смене парадигмы. Но чтобы оценить её красоту, стоит сказать пару слов о предшествующих работах.

Генеральная линия всех «спасателей» — создание чего-нибудь, что убивает раковые клетки. Не важно, будет ли это химический агент, радиация или локальный нагрев. Соответственно, поиски ведутся по направлениям: обнаружение и идентификация раковых клеток, точечная доставка препарата и его задействование.

Как на войне: разведка, выпуск ракеты, попадание в цель. Не зря некоторые такие экспериментальные средства иначе как бомбами не называют.

В случае же с вмешательством в работу иммунной системы пациента (а генная инженерия тут не раз рапортовала о ярких успехах) общий подход схож: научить Т-лимфоциты выявлять раковые клетки среди обычных и избирательно нападать на них. Дингли же предлагает воздействовать на клетки не напрямую.

Для обоснования и объяснения нового подхода учёные применили эволюционную теорию игр (Evolutionary game theory), которая рассматривает выигрышные стратегии в динамике. Она пересекается с биологической эволюционной теорией, а фактически — это теория игр, приложенная к природе.

При этом воспроизводство конкретного вида (читай — успех стратегии) определяется выигрышем данного вида, возникающим в процессе взаимодействия с другими видами, а ключевым фактором является баланс между ними.

Эволюционную теорию игр применяют не только собственно биологи, но и экономисты, и социологи, к примеру. Однако использование её математического аппарата в поиске новых методов лечения рака — свежий и нетривиальный ход.

В качестве моделируемой болезни авторы новой работы использовали множественную миелому (Multiple myeloma — MM), но они подчёркивают, что найденная стратегия должна работать не только с этим видом опухоли, и вообще — не обязательно с раковыми заболеваниями.

При ММ раковые клетки иммунной системы (назовём их ММ-клетки) аномально размножаются в костном мозге, занимая всё свободное пространство и не давая расти нормальным клеткам иммунной системы, которая терпит крах. Помимо этого кости, в которых растут опухоли, истончаются и нередко ломаются. 750 тысяч человек по всему миру страдают ММ, а средний срок их жизни составляет три года.

Авторы исcледования сосредоточили внимание на взаимодействии ММ-клеток и двух других клеток поражённой ткани — остеобластов (ОБ), формирующих кость, и остеокластов (ОК), клеток, которые кость разрушают. В нормальном состоянии в кости присутствуют оба эти типа, и постоянный баланс между ними обеспечивает существование кости и регулярное её обновление. ММ вмешиваются в этот баланс, приводя к непоправимым разрушениям.

Дэвид и его коллеги выдвинули гипотезу, что ключом к созданию «суперлекарства» может стать своего рода игра, основанная на манипуляции динамикой сразу трёх видов населения костного мозга. Чтобы выявить лучшую стратегию, учёные построили матрицу с описанием всех типов взаимодействия между тремя видами клеток.

Известно, что клетки ММ оказывают негативный эффект на размножение ОБ (в формулах, о которых речь пойдёт ниже, это будет коэффициент «-1»), но стимулируют рост ОК (коэффициент «1»). Рост численности ОК, в свою очередь, положительно влияет на размножение как ММ, так и ОБ.

Сами ОБ положительно влияют на рост ОК, но не оказывают эффекта на ММ-клетки. И численность каждого из трёх видов популяции не оказывает никакого эффекта на собственный темп размножения. За вычетом «нулевых коэффициентов» (когда воздействия нет) легко увидеть, что на пропорцию трёх клеток в общей популяции влияют пять взаимодействий.

Эволюционная теория игр позволяет записать набор уравнений, приводящих к упрощённой формуле, описывающей динамику системы. И тут очевидным становится ранее скрытое. Есть только две неизвестные переменные, играющие решающую роль в определении судьбы пациента с ММ: авторы назвали их бета и дельта. Бета есть чистый результат воздействия численности ММ-клеток на рост ОК, а дельта — отрицательный чистый эффект влияния ММ на ОБ, с учётом перекрёстных воздействий.

Модель показывает, к примеру, что когда бета меньше единицы, а значит, влияние ММ на ОК меньше влияния ОБ на ОК (оно равно 1), организм постепенно восстанавливает нормальный баланс ОБ/ОК, а ММ-клетки уничтожаются. Тут просматривается аналогия с эволюцией видов и их борьбой за ресурсы. Правда, эксперименты показывают, что бета меньше единицы — большая редкость (индивидуальные случаи с излечившимися пациентами). Но это не единственный вывод исследования.

Чем больше бета — тем быстрее идёт распространение опухоли и тем быстрее уничтожается нормальная костная ткань. При фиксированной же бете рост дельты приводит к значительной утрате нормальной ткани, даже если в ней существует крошечная популяция ММ. Получается, что воздействие в сторону уменьшения беты должно сократить скорость развития болезни, а воздействие в сторону уменьшения дельты — тяжесть последствий, то есть — привести к росту нормальной костной ткани.

А как влиять на эти индивидуальные для каждого человека коэффициенты — другой вопрос. В принципе, речь идёт о лекарствах, блокирующих в ММ-клетках синтез белков, влияющих на размножение ОК и ОБ. Такие эксперименты уже ставились, в частности, проверяли работу соединения, подавляющего выработку у ММ белков, подстёгивающих рост ОК (стало быть — тогда снижали бету).

Опыты показали, что препарат останавливает разрушение костей у мышей и замедляет прогрессирование болезни у людей. Теперь Дингли со товарищи математически объяснили, почему так происходит. Также они показали, как модель «по теории игр» может увязать различные параметры лечения с финальным его результатом.

Изменение соотношения между приспособленностью разных типов клеток к воспроизводству может эффективно влиять и на течение болезни. Таким образом, вместо того чтобы нацеливаться на прямолинейное убийство раковых клеток, терапия должна быть направлена на изменение беты и дельты. Так, чтобы здоровые клетки попросту вытеснили раковые путём конкуренции.

А значит, считают авторы работы, новые исследования должны научить медиков вычислять реальное значение беты и дельты у отдельных пациентов, а биологи при этом должны искать лекарства, воздействующие на синтез белков, «материализующих» в поражённой ткани эти самые коэффициенты из «формулы баланса населения». Это и будет шагом к индивидуальному и наиболее эффективному лечению. И тогда уже незачем будет мечтать об универсальном лекарстве.