Чем полезен одуванчик лекарственный

Рис. 3. Схема распространения метастазов при раке простаты. Распространение различных субклональных популяций метастазирующих клеток обозначено стрелками различных цветов. Метастазы могут образовывать не только субклоны клеток первичной опухоли (красные стрелки), но и уже сформировавшиеся метастазы. Двусторонние пунктирные стрелки указывают на то, что достоверно не известно, в какую сторону шло распространение метастазов. Синие и голубые стрелки указывают на поликлональное метастазирование. Prostate — простата, Bladder — мочевой пузырь, Right pelvic lymph node — правый тазовый лимфатический узел, Seminal vesicle — семенной пузырёк, Left humerus bone marrow — костный мозг левой плечевой кости. Схема из синопсиса к обсуждаемой статье в Nature

В раковой опухоли постоянно происходит эволюция, приводящая к возникновению в первичной опухоли различных клонов клеток. В результате формируются и клоны, способные образовывать метастазы в других органах и тканях. В новой статье большой международной группы исследователей описан сложный процесс метастазирования при раке простаты. Получены новые данные о молекулярных механизмах развития устойчивости к терапии, которые могут быть полезны для разработки новых лекарственных средств, блокирующих пути развития устойчивости.

90% случаев смерти от рака связано с метастазами. Несмотря на очевидную клиническую значимость процессов метастазирования, о принципах, лежащих в их основе, пока известно довольно мало. Известно, что в процессе развития опухоли претерпевают эволюцию. При делении клетки опухоли накапливают различные мутации и дают начало разнообразным клонам, которые образуют гетерогенную (разнородную) первичную опухоль. Клетки какого-то одного уникального клона приобретают способность проникать в кровеносные или лимфатические сосуды и диссеминировать — распространяться в другие органы или ткани (рис. 1). Там они формируют вторичные опухоли — метастазы.

Принятая и экспериментально подтвержденная в настоящее время теория считает родоначальниками метастазов уникальные по свойствам единичные клетки первичной опухоли, способные к диссеминации. Но совсем недавно на модельных мышах были получены данные, свидетельствующие о возможности возникновения метастазов из нескольких клонов клеток гетерогенной первичной опухоли и о взаимодействии между отдельными клонами при формировании метастазов.

Чтобы определить, существуют ли поликлональные метастазы (которым дают начало различные клоны клеток первичной опухоли), авторы исследовали клинический материал больных метастатическим раком простаты. С помощью технологии секвенирования нового поколения они провели полный анализ геномов 51 первичной опухоли и метастазов 10 пациентов. Средняя «глубина» секвенирования (количество повторных прочтений на нуклеотид) составляла 55× (для сравнения: для первичного анализа генома человека достаточно одного прочтения). В некоторых случаях для более детального анализа «глубину» увеличивали в среднем до 471×. Во всех образцах в геномах наблюдалось множество замен нуклеотидов, делеций и вставок, перестроек структуры хромосом и изменений количества копий различных участков генома. У пациентов было найдено от 181 до 429 аномалий. С помощью биоинформатических методов были установлены последовательности возникновения различных мутаций. Путем отслеживания мутаций были определены взаимоотношения метастазов с первичной опухолью и друг с другом. Построены «филогенетические деревья» показывающие постепенную эволюцию метастазов (рис. 2).

Рис. 2. Субклональная структура опухолей и метастазов у десяти пациентов с раком простаты. Показаны мутации, имеющиеся в «стволе» (первичная опухоль, серые линии), и дополнительные мутации, найденные в метастазах. Длина ветвей соответствует количеству приобретенных дополнительно аномалий. Внизу подписаны органы и ткани, в которых локализовались метастазы. Сокращения: AR — андрогеновый рецептор; amp — амплификация; HD — гомозиготная делеция; Abd. para — брюшная парааортальная область; diaph. — диафрагма; ing. — паховая область; subclav. — подключичная область; super. — поверхностный. Рисунок из обсуждаемой статьи G. Gundem et al. в Nature

Большинство найденных мутаций уже известны как драйверы онкогенеза при раке простаты. Метастазы-«ветви» — субклоны родительского клона первичной опухоли — наследуют мутации от первичной опухоли и накапливают новые мутации. «Ветвей» оказалось достаточно много, что свидетельствует о накоплении в метастазах разнообразных новых мутаций и об образовании различных метастазов-субклонов. В метастазах возникают дополнительные драйверные мутации, в том числе мутации, связанные с приобретением устойчивости к традиционной при раке простаты терапии — подавлению андрогенового рецептора. Были также получены доказательства формирования некоторых метастазов двумя или более клонами раковых клеток. Эти клоны могут функционально взаимодействовать друг с другом, чтобы обеспечить более эффективное развитие метастазов. Новым установленным фактом оказалось и то, что некоторые метастазы формируются не клетками первичной опухоли, а путем диссеминации клеток ранее образовавшихся метастазов (рис. 3).

Рис. 3. Схема распространения метастазов при раке простаты. Распространение различных субклональных популяций метастазирующих клеток обозначено стрелками различных цветов. Метастазы могут образовывать не только субклоны клеток первичной опухоли (красные стрелки), но и уже сформировавшиеся метастазы. Двусторонние пунктирные стрелки указывают на то, что достоверно не известно, в какую сторону шло распространение метастазов. Синие и голубые стрелки указывают на поликлональное метастазирование. Prostate — простата, Bladder — мочевой пузырь, Right pelvic lymph node — правый тазовый лимфатический узел, Seminal vesicle — семенной пузырёк, Left humerus bone marrow — костный мозг левой плечевой кости. Схема из синопсиса к обсуждаемой статье в Nature

Полученные результаты раскрывают молекулярные механизмы возникновения устойчивости к терапии при раке простаты. Известно, что опухоли рака простаты зависят от андрогенных гормонов. Поэтому блокада функции этих гормонов, например, путем блокирования андрогенового рецептора работает как эффективная терапия и приводит к деградации опухоли. Но опухоль может дать рецидив, если она становится устойчивой к терапии. Чаще всего это случается вследствие активации функции андрогенового рецептора. В метастазах найдены аномалии, активирующие эту функцию: амплификации гена рецептора и мутации в гене, активирующие сам рецептор. Найдены также аномалии других генов, связанных с сигнальным механизмом рецептора (например, гена FOXA1), с обходными путями развития резистентности (амплификация гена MYC, мутация в гене CTNNB1). У всех пациентов было найдено по одной или по нескольку аномалий такого рода. Как правило, они наблюдались в метастазах, сформировавшихся в ходе лечения. Но в двух случаях это были ранние события: в одном произошла амплификация гена рецептора, в другом была активирующая мутация.

Таким образом, авторам удалось исключительно четко проследить эволюцию геномов при раке простаты от инициации онкогенеза через обретение метастатического потенциала до развития устойчивости к медикаментозной терапии. Аномалии, блокирующие функции генов-супрессоров опухоли, обычно возникают как единичные события. В то же время мутации, связанные с развитием устойчивости к терапии, выглядят в различных метастазах как конвергентная эволюция — различные мутационные события с селекцией возникающих клонов по признаку устойчивости к терапии. В этом смысле эволюция метастатического рака простаты сходна с эволюцией популяций живых организмов. Полученные результаты детально раскрывают сложный процесс метастазирования, позволяют глубже понять механизмы развития устойчивости к медикаментозной терапии при раке простаты и могут быть полезны для разработки новых лекарственных средств, блокирующих пути развития устойчивости.

Источники:
1) G. Gundem et al. The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer // Nature. 2015. V. 520. P. 353–357.
2) M. M. Shen. Cancer: The complex seeds of metastasis // Nature. 2015. V. 520. P. 298–299. (Популярный синопсис к статье G. Gundem et al.)

Источник: http://elementy.ru/novosti_nauki?discuss=432495